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单纯疱疹病毒性角膜炎

单纯疱疹病毒性角膜炎

  • 分类:角膜病
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  • 来源:
  • 发布时间:2013-08-17

单纯疱疹病毒性角膜炎

【概要描述】  单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)引起的角膜感染称为单纯疱疹病毒性角膜炎(herpessimplexkeratitis,HSK)简称单疱角膜炎。此病为最常见的角膜溃疡,而且在角膜病中致盲率占第一位,全球可能有超过1千万HSK患者。本病的临床特点为反复发作,由于目前尚无有效控制复发的药物,多次发作后角膜混浊逐次加重,常最终导致失明。  【病原学及发病机制】  HSV是一

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  单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)引起的角膜感染称为单纯疱疹病毒性角膜炎(herpes simplex keratitis ,HSK)简称单疱角膜炎。此病为最常见的角膜溃疡,而且在角膜病中致盲率占第一位,全球可能有超过1千万HSK患者。本病的临床特点为反复发作,由于目前尚无有效控制复发的药物,多次发作后角膜混浊逐次加重,常最终导致失明。
  【病原学及发病机制】

  HSV 是一种感染人的DNA 病毒, 分为两个血清型Ⅰ型和Ⅱ型(HSV-1和HSV-2)。眼部感染多数为HSV-1型(口唇疱疹也是该型感染)。少数人为HSV-2型致病。HSV引起角膜感染的严重程度和致病病毒株类型相关。
  HSV引起感染分为原发和复发两种类型。绝大多数成年人都接触过HSV,人群中HSV-1的血清抗体阳性率为50%~90%,大部分没有引起任何临床症状。原发感染后,HSV潜伏在三叉神经节,三叉神经任何一支所支配区的皮肤、粘膜等靶组织的原发感染均可导致三叉神经节感觉神经元的潜伏感染。近来,已测出了HSV特异性核苷酸序列,并且从无复发感染征象的慢性HSK患者切除的角膜移植片中培养出HSV,提示角膜组织是HSV潜伏的场所。此外虹膜组织也是HSV-1病毒的潜伏组织,通过PCR和ISH(原位杂交)可在HSK动物模型的虹膜组织中扩增出病毒DNA序列。借助定量PCR技术可从HSK患者泪液中检测到HSV病毒DNA,这提示泪腺也有可能时是HSV-1病毒的潜伏组织
  复发性HSV感染是由潜伏病毒的再活化所致。当机体抵抗力下降,如患感冒等发热性疾病后,全身或局部使用糖皮质激素,免疫抑制剂等时,活化的病毒以0.5mm/h的速度逆轴浆流到达沿眼表或角膜的上皮细胞,引起HSK复发。
  免疫功能强的个体感染HSV后有自限性,而免疫能力低下包括局部使用激素者、HSV感染呈慢性迁延不愈、损害程度增加。机体针对病毒颗粒或病毒改变性状的细胞发起的免疫反应引起角膜基质和内皮病变。现在有证据表明,活化的HSV还可感染眼前节组织如虹膜、小梁网。
    【临床表现】  
    (一)原发单疱病毒感染
  常见于幼儿,有全身发热,耳前淋巴结肿大,唇部或皮肤疱疹有自限性,眼部受累表现为急性滤泡性结膜炎,假膜性结膜炎,眼睑皮肤疱疹,点状或树枝状角膜炎,其特点为树枝短,出现时间晚,持续时间短。不到10%的患者发生角膜基质炎和葡萄膜炎。

    (二)复发单疱病毒感染
  在以外的经典教科书或著作中,根据病变的部位分为树枝状和地图状角膜炎,非坏死性和坏死性角膜基质炎。但是传统的分类方法仍未能体现HSV感染角膜的不同临床特征,近年来根据角膜病变累及部位和病理生理特点形成了新的分类方法。

    1.上皮型角膜炎
    角膜上皮的病变占到HSK的2/3以上,在此型HSK中,角膜感觉减退是典型体征,感觉减退的分布取决于角膜病损的范围、病程和严重程度。病变部的角膜知觉常减低或消失,但其周围角膜的敏感性却相对增加,故患者主观症状上有显著疼痛、磨擦感和流泪等刺激症状。上皮型角膜炎感染初期表现为角膜上皮细小的囊泡状病变,此时HSV在角膜上皮细胞内复制,细胞核发生降解,细胞肿胀,角膜上皮层可见灰白色,近乎透明,稍隆起的针尖样小疱,点状或排列成行或聚集成簇,一般仅持续数小时至十余小时,因此常被忽略,此时角膜上皮荧光素染色阴性,但是虎红染色阳性。如及时发现和处理,痊愈后几乎不留痕迹。
  感染的上皮细胞坏死发生崩解后,向周围的细胞释放出大量的HSV,临床的相应表现为排列成行的疱疹,扩大融合,中央上皮脱落,形成树枝状溃疡,树枝状末端分叉和结节状膨大,周围可见水肿的细胞边界,荧光素染色可见中央部溃疡染成深绿,病灶边缘包绕淡绿色。树枝状角膜溃疡的边界角膜上皮含有活化的病毒,荧光素染色阴性,但是虎红或丽思胺绿染色可阳性。22~26%的树枝状角膜上皮溃疡治疗后可愈合,若病情进展,则发展为地图状角膜溃疡,有时溃疡可有多个,排列成岛屿状,病变深度一般位于浅层。少数未经控制的病例,病变可继续向深部发展,导致角膜实质层形成溃疡。HSV感染引起的边缘上皮性角膜炎的溃疡灶与树枝状角膜溃疡相似,只是病灶位于角膜边缘,表现为相应处角膜缘充血,角膜基质浸润,并可有新生血管形成。此外患者多伴有全身症状,并且对药物治疗效果不佳。
  角膜上皮病变多可获得有效治疗和缓解,但是也经常引起持续存在的角膜上皮点状缺损、复发性角膜上皮缺损、以及上皮囊样化。多数浅层溃疡病例经积极治疗后,可在1~2周内愈合,但浅层实质的浸润需历时数周及至数月才能吸收,留下角膜云翳,一般影响视力较小。上皮病变伴有不同程度的前基质层反应,如果并发了细菌感染,则临床表现趋向于不典型。

    2. 神经营养性角膜病变
    神经营养性角膜病变的形成是多因素的,包括基底膜损伤,基质内活动性炎症,泪液功能紊乱及神经营养的影响,抗病毒药物的毒性作用可加重病情,致使无菌性溃疡难以愈合。神经营养性角膜病变多发生在HSV感染的恢复期或静止期。由于角膜神经知觉功能障碍,患者主动瞬目减少,泪液相对蒸发过强,同时神经对角膜上皮的营养支持作用削弱,致使泪膜异常,减少了对角膜上皮的保护和润滑作用。此外由于HSV的感染,角膜上皮的损伤以及基底膜功能的破坏,也使泪膜难以稳定的附着在上皮表面。因此角膜上皮容易干燥脱落,早期角膜上皮弥漫性缺损,进而形成无菌性溃疡。病灶可局限于角膜上皮表面及基质浅层,也可向基质深层发展,溃疡一般呈圆形或椭圆形,多位于睑裂区、边缘光滑,浸润轻微。处理不正确可能会引起角膜穿孔。

    3. 基质型角膜炎
  几乎所有角膜基质炎患者同时或以前患过病毒性角膜上皮炎,根据临床表现的不同可分为免疫性和坏死性两种亚型。
  (1)免疫性基质型角膜炎: 最常见类型是盘状角膜炎。角膜中央基质盘状水肿,不伴炎症细胞浸润和新生血管。后弹力层可有皱褶。伴发前葡萄膜炎时,在水肿区域角膜内皮面出现沉积物。盘状角膜炎是基质和内皮对病毒的抗原体反应引起,免疫功能好患者病情有自限性,持续数周至数月后消退。慢性或复发性单疱病毒盘状角膜炎后期可发生持续性大泡性角膜病变,炎症的反复发作,导致角膜瘢痕形成或变薄,新生血管化以及脂质沉积。
    (2)坏死性基质型角膜炎: 表现为角膜基质内单个或多个黄白色坏死浸润灶胶原溶解坏死,以及上皮的广泛性缺损。严重者可形成灰白色脓肿病灶、角膜后沉积物,虹膜睫状体炎,引起眼压增高等。坏死性角膜基质炎常诱发基质层新生血管,表现为一条或多条中、深层基质新生血管,从周边角膜伸向中央基质的浸润区。少数病例可引起角膜迅速变薄穿孔,合并了细菌性角膜炎感染时症状更为严重。

    4. 角膜内皮炎
    角膜内皮炎可分为盘状、弥漫性和线状三种类型,角膜内皮炎引起角膜基质的水肿与角膜基质浸润的区分较为困难,其中盘状角膜内皮炎是最常见的类型,通常表现为角膜中央或旁中央的角膜基质水肿,导致角膜失去透明性呈现毛玻璃样外观,在水肿区的内皮面有角膜沉积物,伴有轻中度的虹膜炎。线状角膜炎则表现为从角膜缘开始内皮沉积物,伴有周边的角膜基质和上皮水肿,引起小梁炎时可导致眼压增高。角膜内皮的功能通常要在炎症消退数月后方可恢复,严重者则导致角膜内皮失代偿,发生大泡性角膜病变。

    【诊断】

  根据病史、角膜树枝状、地图状溃疡灶,或盘状角膜基质炎等体征,可以诊断。实验室检查有助于诊断,如角膜上皮刮片发现多核巨细胞,角膜病灶分离到单疱病毒,单克隆抗体组织化学染色发现病毒抗原。PCR技术可检测角膜、房水、玻璃体内及泪液中的病毒DNA,是印证临床诊断的一 项快速和敏感检测方法。近年发展的原位PCR技术敏感性和特异性更高。

    【治疗】

  HSK的总体治疗原则为抑制病毒在角膜里的复制,减轻炎症反应引起的角膜损害。根据最新的临床分类,不同的HSK亚型其治疗重点又有差异。上皮型角膜炎是由于病毒在上皮细胞内复制增殖、破坏细胞功能引起,因而必须给予有效的抗病毒药物抑制病毒的活力,控制病情。基质型角膜炎以机体的免疫炎症反应为主,因此除抗病毒外,抗炎治疗更为重要。内皮型角膜炎的治疗方案在给于抗病毒、抗炎治疗同时,还应该积极采取保护角膜内皮细胞功能的治疗措施。神经营养性角膜病变多出现于恢复期,治疗同神经麻痹性角膜溃疡。
  1.树枝状角膜炎可以清创性刮除病灶区上皮,减少病毒向角膜基质蔓延。感染HSV后角膜上皮连接疏松,易于刮除。碘剂烧灼无益,还可能导致化学损伤,不主张采用。上皮去除后,加压包扎,上皮缺损通常在72h内修复,联合抗病毒药使用可加速上皮愈合,但要注意药物的毒性。
  2.药物治疗   常用抗病毒药物有更昔洛韦(ganciclovir,GCV),眼药水和眼膏剂型均为0.15%;无环鸟苷(acyclovir,ACV),眼药水为0.1%,眼膏为3%;1%三氟胸腺嘧啶核苷(trifloridine);环孢苷(cyclocytidine),眼药水为0.05%,眼膏为0.1%;三氮唑核苷 (virazole ribavirin),眼药水为0.1%及0.5%,眼膏为0.5%。急性期每1~2h点眼1次,晚上涂抗病毒药物眼膏。
  ACV局部滴用角膜穿透性不好,对基质型和内皮型角膜炎治疗效果欠佳。眼膏剂型部分程度上可以弥补这种缺陷,使用3%ACV眼膏5次/d,持续使用14d,可获得较理想的治疗HSK效果。有报告认为ACV合并高浓度干扰素滴眼有较佳疗效。严重的HSV感染,需口服ACV。
  更昔洛韦对常见病毒的MIC90值比ACV高10~100倍,此外GCV的生物利用度高,半衰期可达8小时,进入病毒感染细胞的速度快,在病毒感染细胞中存留时间长,有望成为抗病毒治疗的一线药物。近年来一些旨在改善ACV双相溶解性,提高药物生物利用度的研究成为热点,VACV(代昔洛韦)是无环鸟苷的前体药,组织穿透性提高了5~6倍,但是其水溶液性质不稳定,临床推广使用困难。val-val-ACV是无环鸟苷的二肽前体药,比同类的VACV双相溶解性更好,而且房水浓度持续时间长,因此该药是很有应用前景的新药。
  完全由免疫反应引起的盘状角膜基质炎,一般临床上可使用激素治疗。但也有观点认为免疫功能正常者,通常有自限性,不需使用激素,以免引起细菌/真菌的超级感染、角膜融解、青光眼等严重并发症。只有存在强烈炎症反应的病灶,才使用激素冲击治疗,而且必须联合抗病毒药物控制病毒复制。有虹膜睫状体炎时,要及时使用阿托品眼药水或眼膏扩瞳。
  3.手术治疗 已穿孔的病例可行治疗性穿透角膜移植。HSV角膜溃疡形成严重的角膜瘢痕,影响视力,穿透性角膜移植是复明的有效手段,但手术宜在静止期进行为佳。术后局部使用激素同时应全身使用抗病毒药物。
  4.单疱病毒角膜炎容易复发,1/3病人在原发感染2年内出现复发。口服无环鸟苷400mg,2次/日,持续1年,可减少HSK复发率。此外应用基因工程制取无毒力活疫苗包括复制缺陷的HSV-1突变株或重组HSV基因亚单位疫苗(HSVgD),以及表达HSV糖蛋白的质粒DNA疫苗,进行机体的主动免疫显示了一定的应用前景。控制诱发因素对于降低复发率也很重要。

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